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AI 預測 CRISPR 的 RNA 目標效果，徹底改變基因療法
AI 預測 CRISPR 的 RNA 目標效果，徹底改變基因療法
July 10, 2023
研究總結:
研究人員開發了一種名為TIGER的深度學習模型，能精準預測RNA目標的CRISPR工具的目標和非目標活性。這種新方法允許在人體細胞中微調基因活性。
TIGER的預測可能通過最小化非目標效應來改進CRISPR治療方法的設計。RNA目標技術有可能幫助治療由特定基因過度表達引起的疾病，或提供一種新的方法來對抗病毒感染。
關鍵事實:
該研究介紹了TIGER，這是一種深度學習模型，可以預測RNA目標的CRISPR工具的目標和非目標活性，提高基因編輯的精確性。
通過預測非目標效應，TIGER能夠精確調控基因劑量，這對於治療唐氏症、某些形式的精神分裂症、Charcot-Marie-Tooth疾病或特定的癌症可能有益。
該研究利用了機器學習和深度學習在基因組學中的優勢，利用CRISPR篩選的大數據集來改進治療策略。
來源: 哥倫比亞大學
根據《自然生物技術》雜誌上發表的新研究，人工智慧可以預測CRISPR工具的RNA目標和非目標活性，而不是針對DNA。
這項由紐約大學、哥倫比亞工程學院和紐約基因組中心的研究人員進行的研究，結合了深度學習模型和CRISPR篩選，以不同的方式控制人類基因的表達，例如完全關閉它們，或者使用調節旋鈕部分降低它們的活性。這些精確的基因控制可以用來開發新的基於CRISPR的療法。
CRISPR是一種具有多種生物醫學和其他應用的基因編輯技術，從治療地中海貧血症到工程化更美味的芥末綠都有應用。它通常使用一種名為Cas9的酶來針對DNA。
近年來，科學家發現了另一種類型的CRISPR，使用一種名為Cas13的酶來針對RNA。
RNA目標的CRISPR可以用於廣泛的應用，包括RNA編輯、RNA敲除以阻止特定基因的表達，以及高通量篩選以確定有前途的藥物候選物。
紐約大學和紐約基因組中心的研究人員創建了一個平台，使用Cas13進行RNA目標的CRISPR篩選，以更好地了解RNA調控並確定非編碼RNA的功能。
由於RNA是包括SARS-CoV-2和流感在內的病毒的主要遺傳物質，因此RNA目標的CRISPR也有望開發出新的防止或治療病毒感染的方法。另外，在人類細胞中，當一個基因被表達時，創建RNA從基因組中的DNA是第一步。
研究的一個主要目標是最大化RNA目標的CRISPR對目標RNA的活性，並最小化對其他RNA的活性，這可能對細胞有不利的副作用。非目標活性包括指南和目標RNA之間的錯配，以及插入和缺失突變。
早期的RNA目標CRISPR研究只關注目標活性和錯配；預測非目標活性，特別是插入和缺失突變，還沒有被很好地研究。
在人類群體中，大約五分之一的突變是插入或缺失，因此這些是CRISPR設計應該考慮的重要類型的潛在非目標。
“與針對DNA的CRISPR（如Cas9）相似，我們預計在未來幾年內，針對RNA的CRISPR（如Cas13）在分子生物學和生物醫學應用中將產生巨大的影響，”紐約大學生物學副教授、紐約大學格羅斯曼醫學院
"與如Cas9等針對DNA的CRISPR工具相似，我們預計如Cas13等針對RNA的CRISPR工具在未來幾年內將在分子生物學和生物醫學應用中產生巨大影響，" 紐約大學生物學副教授、紐約大學格羅斯曼醫學院神經科學與生理學副教授、紐約基因組中心的核心教師成員以及該研究的共同高級作者Neville Sanjana說。
"準確的引導預測和非目標識別對於這個新興領域和療法將具有巨大價值。"
在他們的《自然生物技術》研究中，Sanjana和他的同事們在人類細胞中進行了一系列的RNA目標CRISPR篩選。他們測量了200,000種引導RNA對人類細胞中基本基因的活性，包括“完美匹配”引導RNA和非目標錯配、插入和刪除。
Sanjana的實驗室與機器學習專家David Knowles的實驗室聯手，根據CRISPR篩選的數據訓練了一種他們命名為TIGER (Targeted Inhibition of Gene Expression via guide RNA design)的深度學習模型。
通過比較深度學習模型生成的預測和人類細胞中的實驗室測試，TIGER能夠預測目標和非目標活性，優於以前為Cas13目標引導設計開發的模型，並提供了預測RNA目標CRISPR的非目標活性的首個工具。
"機器學習和深度學習在基因組學中顯示出其強大的力量，因為他們可以利用現代高通量實驗現在可以產生的巨大數據集。
"重要的是，我們還能夠使用“可解釋的機器學習”來理解為什麼模型預測某個特定引導將會有效，"Columbia Engineering的計算機科學和系統生物學助理教授、紐約基因組中心的核心教師成員以及該研究的共同高級作者David Knowles說。
“我們早期的研究展示了如何設計可以敲低特定RNA的Cas13引導。有了TIGER，我們現在可以設計Cas13引導，使其在目標敲低和避免非目標活性之間取得平衡，”該研究的共同第一作者和紐約基因組中心的高級科學家Hans-Hermann (Harm) Wessels說，他曾是Sanjana實驗室的博士後研究員。
研究人員還證明了TIGER的非目標預測可以用來精確調節基因劑量--即特定基因的表達量--通過使具有錯配引導的細胞中基因表達部分抑制。
這可能對於具有太多基因副本的疾病有用，例如唐氏症，某些形式的精神分裂症，Charcot-Marie-Tooth疾病（一種遺傳性神經疾病），或者在癌症中，基因表達異常可以導致腫瘤無控制地生長。
"我們的深度學習模型不僅可以告訴我們如何設計一種能夠完全敲低轉錄本的引導RNA，還可以'調節'它--例如，讓它只產生特定基因轉錄本的70%，"Columbia Engineering和紐約基因組中心的博士研究生，以及該研究的共同第一作者Andrew Stirn說。
通過將人工智慧與RNA目標CRISPR篩選結合，研究人員設想TIGER的預測將有助於避免不希望的非目標CRISPR活性，並進一步推動新一代RNA目標療法的開發。
“隨著我們從CRISPR篩選中收集更大的數據集，應用精密機器學習模型的機會正在迅速增長。我們很幸運能有David的實驗室在我們的旁邊，以便進行這種精彩的跨學科合作。並且，有了TIGER，我們可以預測非目標效應並精確調節基因劑量，這為針對RNA的CRISPR在生物醫學中開啟了許多令人興奮的新應用，" Sanjana說。
該研究的其他作者包括紐約大學和紐約基因組中心的Alejandro Méndez-Mancilla和Sydney K. Hart，以及哥倫比亞大學的Eric J. Kim。
資金來源：該研究由來自國家衛生研究院（DP2HG010099, R01CA218668, R01GM138635）、達爾文計畫（D18AP00053）、癌症研究所和Simons Foundation for Autism Research Initiative的補助金支持。
新聞原址： AI Predicts CRISPR's RNA-Targeting Effects, Revolutionizing Gene Therapy - Neuroscience News
研究人員開發了一種名為TIGER的深度學習模型，能精準預測RNA目標的CRISPR工具的目標和非目標活性。這種新方法允許在人體細胞中微調基因活性。
TIGER的預測可能通過最小化非目標效應來改進CRISPR治療方法的設計。RNA目標技術有可能幫助治療由特定基因過度表達引起的疾病，或提供一種新的方法來對抗病毒感染。
關鍵事實:
該研究介紹了TIGER，這是一種深度學習模型，可以預測RNA目標的CRISPR工具的目標和非目標活性，提高基因編輯的精確性。
通過預測非目標效應，TIGER能夠精確調控基因劑量，這對於治療唐氏症、某些形式的精神分裂症、Charcot-Marie-Tooth疾病或特定的癌症可能有益。
該研究利用了機器學習和深度學習在基因組學中的優勢，利用CRISPR篩選的大數據集來改進治療策略。
來源: 哥倫比亞大學
根據《自然生物技術》雜誌上發表的新研究，人工智慧可以預測CRISPR工具的RNA目標和非目標活性，而不是針對DNA。
這項由紐約大學、哥倫比亞工程學院和紐約基因組中心的研究人員進行的研究，結合了深度學習模型和CRISPR篩選，以不同的方式控制人類基因的表達，例如完全關閉它們，或者使用調節旋鈕部分降低它們的活性。這些精確的基因控制可以用來開發新的基於CRISPR的療法。
CRISPR是一種具有多種生物醫學和其他應用的基因編輯技術，從治療地中海貧血症到工程化更美味的芥末綠都有應用。它通常使用一種名為Cas9的酶來針對DNA。
近年來，科學家發現了另一種類型的CRISPR，使用一種名為Cas13的酶來針對RNA。
RNA目標的CRISPR可以用於廣泛的應用，包括RNA編輯、RNA敲除以阻止特定基因的表達，以及高通量篩選以確定有前途的藥物候選物。
紐約大學和紐約基因組中心的研究人員創建了一個平台，使用Cas13進行RNA目標的CRISPR篩選，以更好地了解RNA調控並確定非編碼RNA的功能。
由於RNA是包括SARS-CoV-2和流感在內的病毒的主要遺傳物質，因此RNA目標的CRISPR也有望開發出新的防止或治療病毒感染的方法。另外，在人類細胞中，當一個基因被表達時，創建RNA從基因組中的DNA是第一步。
研究的一個主要目標是最大化RNA目標的CRISPR對目標RNA的活性，並最小化對其他RNA的活性，這可能對細胞有不利的副作用。非目標活性包括指南和目標RNA之間的錯配，以及插入和缺失突變。
早期的RNA目標CRISPR研究只關注目標活性和錯配；預測非目標活性，特別是插入和缺失突變，還沒有被很好地研究。
在人類群體中，大約五分之一的突變是插入或缺失，因此這些是CRISPR設計應該考慮的重要類型的潛在非目標。
“與針對DNA的CRISPR（如Cas9）相似，我們預計在未來幾年內，針對RNA的CRISPR（如Cas13）在分子生物學和生物醫學應用中將產生巨大的影響，”紐約大學生物學副教授、紐約大學格羅斯曼醫學院
"與如Cas9等針對DNA的CRISPR工具相似，我們預計如Cas13等針對RNA的CRISPR工具在未來幾年內將在分子生物學和生物醫學應用中產生巨大影響，" 紐約大學生物學副教授、紐約大學格羅斯曼醫學院神經科學與生理學副教授、紐約基因組中心的核心教師成員以及該研究的共同高級作者Neville Sanjana說。
"準確的引導預測和非目標識別對於這個新興領域和療法將具有巨大價值。"
在他們的《自然生物技術》研究中，Sanjana和他的同事們在人類細胞中進行了一系列的RNA目標CRISPR篩選。他們測量了200,000種引導RNA對人類細胞中基本基因的活性，包括“完美匹配”引導RNA和非目標錯配、插入和刪除。
Sanjana的實驗室與機器學習專家David Knowles的實驗室聯手，根據CRISPR篩選的數據訓練了一種他們命名為TIGER (Targeted Inhibition of Gene Expression via guide RNA design)的深度學習模型。
通過比較深度學習模型生成的預測和人類細胞中的實驗室測試，TIGER能夠預測目標和非目標活性，優於以前為Cas13目標引導設計開發的模型，並提供了預測RNA目標CRISPR的非目標活性的首個工具。
"機器學習和深度學習在基因組學中顯示出其強大的力量，因為他們可以利用現代高通量實驗現在可以產生的巨大數據集。
"重要的是，我們還能夠使用“可解釋的機器學習”來理解為什麼模型預測某個特定引導將會有效，"Columbia Engineering的計算機科學和系統生物學助理教授、紐約基因組中心的核心教師成員以及該研究的共同高級作者David Knowles說。
“我們早期的研究展示了如何設計可以敲低特定RNA的Cas13引導。有了TIGER，我們現在可以設計Cas13引導，使其在目標敲低和避免非目標活性之間取得平衡，”該研究的共同第一作者和紐約基因組中心的高級科學家Hans-Hermann (Harm) Wessels說，他曾是Sanjana實驗室的博士後研究員。
研究人員還證明了TIGER的非目標預測可以用來精確調節基因劑量--即特定基因的表達量--通過使具有錯配引導的細胞中基因表達部分抑制。
這可能對於具有太多基因副本的疾病有用，例如唐氏症，某些形式的精神分裂症，Charcot-Marie-Tooth疾病（一種遺傳性神經疾病），或者在癌症中，基因表達異常可以導致腫瘤無控制地生長。
"我們的深度學習模型不僅可以告訴我們如何設計一種能夠完全敲低轉錄本的引導RNA，還可以'調節'它--例如，讓它只產生特定基因轉錄本的70%，"Columbia Engineering和紐約基因組中心的博士研究生，以及該研究的共同第一作者Andrew Stirn說。
通過將人工智慧與RNA目標CRISPR篩選結合，研究人員設想TIGER的預測將有助於避免不希望的非目標CRISPR活性，並進一步推動新一代RNA目標療法的開發。
“隨著我們從CRISPR篩選中收集更大的數據集，應用精密機器學習模型的機會正在迅速增長。我們很幸運能有David的實驗室在我們的旁邊，以便進行這種精彩的跨學科合作。並且，有了TIGER，我們可以預測非目標效應並精確調節基因劑量，這為針對RNA的CRISPR在生物醫學中開啟了許多令人興奮的新應用，" Sanjana說。
該研究的其他作者包括紐約大學和紐約基因組中心的Alejandro Méndez-Mancilla和Sydney K. Hart，以及哥倫比亞大學的Eric J. Kim。
資金來源：該研究由來自國家衛生研究院（DP2HG010099, R01CA218668, R01GM138635）、達爾文計畫（D18AP00053）、癌症研究所和Simons Foundation for Autism Research Initiative的補助金支持。
新聞原址： AI Predicts CRISPR's RNA-Targeting Effects, Revolutionizing Gene Therapy - Neuroscience News